(약리학) 감염과 암 치료 약물 03 – 향균제 02

(약리학) 감염과 암 치료 약물 03 – 향균제 02

II. 항균제

3. 핵산 대사 억제제(퀴놀론), 대사 억제제(엽산 길항제), 요로감염 치료제

1) 플루오로퀴놀론 (Fluoroquinolone) — 핵산 대사 억제제

• 개요: 1962년 nalidixic acid(1°) 합성 이후 지속적으로 4세대(4°)까지 개발되며 활성 범위가 확대됨. 과다 사용으로 인해 내성균과 부작용이 증가하였으며, 현재는 주로 비뇨기 감염 치료 및 다른 항생제의 대체 약물로 널리 이용됨.
• 작용 기전: 약물이 세균 세포벽의 porin 통로를 통해 침투한 후, 그람음성균의 DNA gyrase 및 그람양성균의 topoisomerase IV와 결합하여 DNA 연결을 방해함. 결과적으로 염색체가 영구 파괴되고 세포 용해가 일어남.
• 내성 기전: 세균의 유전자 변이로 인한 DNA gyrase 및 topoisomerase IV 구조 변형, 세균 막 투과성 감소, 유출 펌프(efflux pump) 활성화로 인한 약물 농도 감소.
• 종류 및 임상 적용:
  • Ciprofloxacin (2세대): 탄저병(anthrax), 요로감염(UTI), 위장관 감염에 효과적.
  • Levofloxacin (3세대): 2세대의 효과를 유지하면서 S. pneumoniae, MRSA 등 호흡기 감염에 효과적.
  • Moxifloxacin (4세대): 3세대의 효과를 유지하면서 혐기성균 감염에 효과적.
• 주요 부작용:
  • 흔한 부작용: 오심, 구토, 설사 등 위장관 증상.
  • 중추신경계: 어지러움, 두통, 수면장애.
  • 골격계 (중요): 힘줄의 염증 및 파열 유발 가능, 연골 성장에 영향을 주므로 18세 이하의 소아, 임산부 및 수유부에게는 금기.
  • 심각한 부작용: 부정맥, 간독성, 광 독성(자외선 피해야 함).

2) 엽산 길항제 (Folic Acid Antagonists)

엽산(Folic acid, Vitamin B9)은 DNA, RNA 및 특정 아미노산 합성에 필수적인 코엔자임(coenzyme)임. 세균은 인간과 달리 외부 엽산을 이용하지 못하고 PABA로부터 스스로 합성해야 하므로 이를 차단하면 성장·분열이 억제되는 정균 효과를 나타냄.

① 설폰아마이드 (Sulfonamide)

• 작용 기전: PABA(p-aminobenzoic acid)와 구조적으로 유사하여, PABA와 경쟁적으로 반응해 dihydrofolic acid 합성을 억제함.
• 종류 및 임상 적용:
  • Sulfasalazine: 그람음성·양성균에 광범위 작용. 위장관에서 흡수되지 않아 만성 염증성 장질환(IBD) 치료에 효과적.
  • Sulfadiazine: 연고/로션 형태로 세균의 집락화(colonization)를 억제하여 주로 화상 환자에게 효과적으로 사용됨.
• 주요 부작용: 오심, 구토, 과민반응, 콩팥 독성에 의한 소변의 결정 형성, 용혈성 빈혈 및 혈구감소증 등의 조혈 장애.
• 금기: 핵황달(kernicterus) 위험이 있어 임산부, 신생아, 2개월 미만의 유아에게 사용 금지.

② 트리메토프림 (Trimethoprim)

• 작용 기전: dihydrofolic acid가 tetrahydrofolic acid로 전환되는 효소를 억제하여 DNA, RNA 및 아미노산 합성을 방해함. 주로 설폰아마이드계 약물과 병용함.
• 종류 및 임상 적용:
  • Trimethoprim-Sulfamethoxazole (TMP-SMZ) 복합제: 급성 요로감염(UTI), 세균성 전립선염에 매우 효과적.
• 주요 부작용: 엽산 결핍 효과에 따른 거대적아구성 빈혈(megaloblastic anemia), 과립구감소증 (임산부 및 영양 불량 환자에서 주의). 칼륨 보존 효과로 고용량 사용 시 고칼륨혈증(hyperkalemia) 발생 가능.

3) 요로감염 (UTI) 치료제

• 1차 치료제: Fluoroquinolone 계열, TMP-SMZ 복합제.
• 2차 치료제 (내성 환자 또는 장기 억제 요법용):
  • 메테나민 (Methenamine): 산성뇨 환경에서 세균의 단백질과 핵산을 변성시키는 formaldehyde 생성을 촉진해 세포사를 유도함. 주로 UTI 재발 빈도를 줄이기 위한 장기억제 요법으로 사용되며, 고용량 시 발진 및 혈뇨 유발 가능.
  • 나이트로퓨란토인 (Nitrofurantoin): 세균의 DNA, RNA 합성을 직접 억제함. 내성 Enterobacteriaceae 감염에 사용하며, 합병증이 거의 없고 경구 투여 시 신속히 흡수됨.

4. 결핵 치료제와 나병 치료제

항산균(Mycobacteria)은 미콜산(mycolic acid)으로 구성된 특이하고 견고한 세포벽을 가지고 있어 산·알코올 처리에도 탈색되지 않는 ‘항산성(acid fast)’ 특징을 보임. 대표적 질환으로 결핵과 나병이 있음.

① 결핵 화학요법 개요

• 특징:
  • 약물 침투를 막는 특유의 세포벽이 있어, 고립된 병변 치료를 위해 보통 6~12개월간 지속 투약 필요.
  • 느리게 성장하고 내성이 잘 생겨 최소 2개에서 4개 이상의 항생제를 병용.
  • 기본 표준 처방 “2HREZ / 4HR3”: 초기 2개월간은 4제(Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamide)를 동시 복용하고, 이후 4개월간은 2제(Isoniazid, Rifampicin)를 주 3회 지속 투약함.

② 주요 항결핵제 (1차 약제)

1. 이소니아짓 (Isoniazid, INH, H)
   • 기전: 세포벽 성분인 미콜산 합성에 필수적인 KasA, InhA 효소 작용 억제.
   • 부작용: 간독성 (간 수치 모니터링 필요). pyridoxine 부족으로 인한 말초 신경염 발생 가능하므로 예방을 위해 Vitamin B6(pyridoxine)를 매일 보충해야 함.
2. 리파마이신 (Rifampicin, RMP, R)
   • 기전: DNA-dependent RNA polymerase의 $\beta$-subunit에 결합하여 RNA 전사 차단.
   • 임상: 수막구균 및 H. influenzae 노출 환자의 예방요법에도 사용.
   • 부작용: 발진, 구역, 구토. 소변, 대변, 눈물 등이 붉은색으로 변함 (인체에 무해함을 환자에게 사전 교육 필수). 과량 투여 시 신부전, 용혈성 빈혈, 쇼크 가능.
3. 피라진아마이드 (Pyrazinamide, PZA, Z)
   • 기전: 체내에서 pyrazinoic acid로 활성화되어 효과를 나타내나 정확한 기전은 불명확함. 대식세포 내부 및 산성 병소에서 우수한 효과.
   • 부작용: 간독성, 요산 저류(통풍 발작 유발). 초기 치료 효과가 우수하여 주로 첫 2개월 복용 후 중단함.
4. 에탐부톨 (Ethambutol, EMB, E)
   • 기전: 세포벽 합성에 필요한 arabinosyl transferase 억제. 결핵성 수막염에 사용 가능.
   • 부작용: 시신경염(시력 저하, 적록색맹 유발) — 신기능 저하 환자에서 다발함. 요산 배설을 감소시켜 통풍 유발 가능.

③ 결핵 2차 약제

1차 약제에 내성이 있거나(MDR-Tb: 다제내성결핵) 부작용으로 사용할 수 없을 때 선택함. 효과는 비교적 약하고 독성이 큰 편임.

• PAS (Para-aminosalicylic acid): 엽산 합성 억제 작용.
• Capreomycin: 단백질 합성 억제제 (신독성 및 이독성/청각 주의).
• Cycloserine: D-alanine의 세포벽 결합을 차단하는 정균성 약물.
• Fluoroquinolone: MDR-Tb 및 비결핵성 항산균(NTM) 치료에 감수성 있음.
• Macrolide (Azithromycin, Clarithromycin): 다양한 NTM 감염증 치료에 사용.

④ 나병 치료제

나병(한센병)은 나병균(M. leprae)에 의해 피부와 말초신경계를 변형시키는 만성 질환임.

• Dapsone: 구조적으로 설폰아마이드와 유사하여 엽산 합성 경로 차단. 부작용으로 용혈 및 말초 신경병증 존재.
• Clofazimine: phenazine 염료로, DNA 결합 및 세포독성 유리 산소기(free radical)를 생성하여 사멸 유도. 피부에 약물이 침착되어 붉거나 어둡게 변색되는 부작용 있음.

5. 진균-원충-기생충 감염 치료제

이들은 세균보다 진화된 진핵생물 구조를 가지므로 일반 항생제는 치료 효과가 없음.

1) 진균(곰팡이) 감염 치료제

진균 세포벽은 chitin으로 구성되어 견고하며, 세포막에는 cholesterol 대신 ergosterol이 분포함. 대부분의 약물이 이 ergosterol 혹은 세포벽 합성을 표적으로 삼음.

① 피하 및 전신성 진균 치료제

• Amphotericin B: ergosterol에 직접 결합해 세포막에 구멍을 뚫어 전해질을 누출시킴. 발열, 오한, 신기능 손상, 저칼륨혈증성 저혈압, 주사 부위 혈전성 정맥염 등 독성이 강함.
• Triazol 계열 (아졸계 전신 약물): ergosterol 생합성을 억제함.
  • Fluconazole: 활성은 낮으나 표재성 칸디다증에 유효, 콩팥 독성 주의.
  • Itraconazole: 넓은 제균 범위, 심장근육 수축 억제 부작용 주의.
  • Voriconazole: 침습성 아스페르길루스(Aspergillus)증의 선택 약물, 고용량 시 간독성 유발.
• Flucytosine (항대사물): 헥산 및 단백질 합성을 방해하는 정진균성 약물. 골수 억제(혈소판·호중구 감소증) 부작용.
• Echinocandin 계열 (Caspofungin, Micafungin): 진균의 세포벽 합성을 방해하여 세포사 유도. 아졸계 내성균에 주로 사용.

② 표재성(피부) 진균 치료제

• Ergosterol 합성 차단제 (Squalene epoxidase 억제):
  • Terbinafine (라미실): 주로 손발톱 무좀에 경구/국소 적용.
  • Naftifine, Butenafine: 크림/겔 제형으로 몸 백선증, 살·발 백선증에 사용.
• Nystatin (니스타틴): 암포테리신 B처럼 ergosterol에 결합. 피부, 구강(아구창), 질 칸디다증에 안전하게 국소 적용.
• Imidazol 계열 (Clotrimazole, Miconazole, Oxiconazole): 국소용 크림, 연고, 질정 등으로 광범위하게 피부 및 질 칸디다증에 사용.
• Tolnaftate (톨나프테이트): 균사체 성장을 직접 억제하여 발백선증 치료.

2) 원충 및 기생충 치료제

① 말라리아 치료제

암컷 학질모기가 매개하며 복잡한 생애주기(간세포 분열 → 적혈구 침투)를 가짐.

• Primaquine (프리마퀸): 미토콘드리아 대사를 방해하는 산화물로 작용해 조직 내 번식체를 박멸하고 전이를 방해함. G-6-PD 결핍 환자에게 투여 시 용혈성 빈혈 유발.
• Chloroquine (클로로퀸): 원충의 heme 중합(hemozoin 형성)을 방해해 산화성 손상을 주어 사멸시킴. 여행 전 예방약으로 주로 쓰임. 망막 독성이 있어 장기 사용 시 안과 검사 필요.
• Quinine (퀴닌) / Mefloquine (메floquine): 클로로퀸 내성 말라리아에 사용. 구역, 이명, 현기증 유발 가능.
• Artemisinin (아르테미시닌): 유리기(free radical)를 생성하여 다제내성 열대열 말라리아를 신속히 치료함.

② 아메바 치료제

• 내강형 (Iodoquinol, Paromomycin): 장 내강 및 포낭형 아메바 치료에 국소 작용. 말초 신경병 주의.
• 전신성 (Chloroquine): 메트로니다졸과 병용하여 아메바성 간농양 치료에 사용.
• 혼합형 (Metronidazole, 메트로니다졸): 환원되어 세균/원충의 DNA·단백질에 결합해 세포독성 화합물을 만듦. 람블편모충, 트리코모나스 및 혐기성 세균 감염에 광범위하게 사용됨.

③ 기생충(구충제) 치료제

• 선충류 치료 (Mebendazole): 편충, 요충, 십이지장충, 회충 등 광범위 적용. 기생충 미소관에 결합하여 포도당 섭취를 억제하여 사멸시킴.
• 흡충류 치료 (Praziquantel): 주혈흡충증, 조충증 치료. 기생충 세포의 칼슘 투과성을 증가시켜 수축 및 마비를 일으킴. (안구낭충증 환자에게는 실명 유발 위험이 있어 절대 금기).
• 조충류 치료 (Albendazole): 낭충증 및 유충 단계의 포충 질환에 효과적이며, 선충류 치료 기전도 공유함.

6. 바이러스 감염 치료제

바이러스는 세포막·벽이 없으며 숙주세포 내에서 복제하는 병원체임. 돌연변이가 빨라 항바이러스제는 사용 범위가 좁고 쉽게 내성이 발생함.

1) 바이러스 감염의 임상적 구분

• 급성 감염: 독감, 홍역, 볼거리, 소아마비 등.
• 잠복 감염: 평소 잠복해 있다가 면역 저하 시 재활성화되는 헤르페스 계열 (HSV-1, HSV-2, VZV).
• 만성 감염: 돌연변이율이 높아 면역계를 회피하며 지속적인 혈증을 일으키는 HBV, HIV 등.
• 전환 감염 (종양 유발): 세포 성장을 촉진해 종양을 일으키는 HPV, EBV, HTLV-1 등.

2) 호흡기(독감) 바이러스 치료제

• Neuraminidase 억제제: 새로 복제된 바이러스 입자가 숙주세포 밖으로 탈출해 전파되는 것을 차단함.
  • Oseltamivir (타미플루): 경구제. 하루 2회, 5일간 복용.
  • Zanamivir (이렌자): 흡입제. 하루 2회, 5일간 흡입.
  • Peramivir (페라미플루): 정맥주사제. 1회 투여로 치료 종료.
• Amantadine (아다만탄): 인플루엔자 A에만 작용하나 현재는 내성률이 극히 높음.
• Ribavirin (리바비린): GTP 생성 억제 및 RNA polymerase를 차단하며, 주로 소아의 심한 RSV 감염에 쓰임.

3) 헤르페스 바이러스 치료제

• Acyclovir (에시클로빌): HSV-1, HSV-2, VZV 및 HSV 뇌염의 1차 선택 약물. 구아노신 유사체로서 바이러스 DNA 중합 과정에 끼어들어가 미숙한 DNA 사슬 신장을 종결시킴.
• Famciclovir (팜시클로빌): 바이러스의 DNA polymerase를 직접 선택적으로 억제함.
• Trifluridine (트리플루딘): thymidine synthase를 비가역적으로 억제함. 전신 독성이 강해 안과용 점안제로만 제한적 사용.

4) B형 및 C형 간염 바이러스 치료제

① B형 간염 (HBV) 치료제

• Interferon (인터페론): RNA 번역(translation) 단계를 억제하여 mRNA 및 tRNA를 분해함. 부작용으로 감기 유사 증상, 골수 억제 및 신경독성이 있음.
• Lamivudine (라미부딘): 바이러스의 RNA-dependent DNA polymerase(역전사효소)를 억제하나 내성이 매우 빈번함.
• Entecavir (엔테카빌): 역전사효소(RT)와 경쟁적으로 길항작용을 함. 라미부딘 내성 환자에게 효과적.
• Adefovir (아데포빌): DNA 사슬 신장을 종료시켜 복제를 억제하나 효능이 비교적 낮음.

② C형 간염 (HCV) 치료제

• NS3/NS4A Protease 억제제 (Paritaprevir, Ritonavir 등): 단백분해효소를 억제해 RNA 복제를 차단.
• NS5B Polymerase 억제제 (Sofosbuvir, Dasabuvir 등): RNA 중합효소를 차단하며 독성이 낮음.
• NS5A Replication Complex 억제제 (Ledipasvir, Ombitasvir 등): 바이러스의 조립·복제에 필수적인 단백질 형성을 차단함. PPI(제산제)와 병용 시 공복 복용 권장.
• Ribavirin (리바비린): 치료 반응속도를 개선하고 재발률을 낮추기 위해 DAA 또는 인터페론과 병용 투여함.

5) HIV (후천성면역결핍증) 치료제

HIV 치료는 돌연변이로 인한 내성 억제를 위해 여러 계열의 약물을 섞어 쓰는 HAART(고도활성 항레트로바이러스 요법, 3제 혹은 4제 병용)가 표준임.

• 기본 조합 공식: 2 x (NRTI) + (NNRTI) or (INSTI) or (PI)

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